Lão hóa có thể dẫn đến sự suy giảm khả năng thích ứng của tế bào và mất chức năng protein tối ưu. Nhiều bệnh liên quan đến tuổi tác, bao gồm bệnh Alzheimer và bệnh Parkinson, là do tổng hợp protein, là kết quả của các lỗi gấp protein. Tuy nhiên, cơ chế lão hóa dẫn đến tổng hợp protein vẫn là một hộp đen ở mức độ lớn. Trong một nghiên cứu mới được công bố gần đây trên tạp chí Nature, các nhà nghiên cứu tại Đại học Stanford cho rằng vấn đề là do cơ chế sản xuất protein mới bị suy yếu theo tuổi tác.
Nghiên cứu được công bố trên tạp chí Nature (yếu tố ảnh hưởng mới nhất: 49.962) vào ngày 19 tháng 1 năm 2022
Để giải quyết vấn đề này, các nhà nghiên cứu tại phòng thí nghiệm của Judith Frydman, chủ tịch của Donald Kennedy của Học viện Nhân văn tại Đại học Stanford, tập trung vào cách tuổi tác ảnh hưởng đến chức năng của ribosome. Ribosome là máy tế bào chịu trách nhiệm biến RNA messenger thành protein. Họ đã sử dụng hai mô hình lão hóa của con người, nấm men và tuyến trùng. Bằng cách kết hợp dữ liệu thực nghiệm và tính toán, họ phát hiện ra rằng chức năng của ribosome bị suy giảm theo tuổi tác. Với sự gia tăng tuổi tác, tải lượng protein khiếm khuyết tăng lên, làm cho cơ chế bảo vệ thất bại kiểm soát chất lượng sẽ ngăn chặn sự tổng hợp protein không hiệu quả.
"Chúng ta đã biết rằng tổng hợp protein với tuổi tác là một vấn đề liên quan đến nhiều bệnh." "Một nghiên cứu chuyên sâu về sinh học cơ bản của các bệnh này và các cơ chế dẫn đến chúng có thể giúp chúng ta đưa ra quyết định tốt hơn về phương pháp điều trị nào có thể có hiệu quả trước khi thử nghiệm chúng", Kevin Stein, tác giả đầu tiên của bài báo và là cựu học giả sau tiến sĩ tại phòng thí nghiệm Frydman cho biết.
Thời kỳ mong manh
Khi gấp lại chính xác, protein thực hiện các chức năng của chúng và vẫn hòa tan trong môi trường tế bào. Ngược lại, các protein bị nhầm lẫn không hoạt động đúng và có xu hướng bám vào nhau và các protein khác, ngăn chặn các quá trình tế bào và tạo ra các uẩn độc hại. Tổng hợp protein rõ ràng có liên quan đến một loạt các bệnh liên quan đến lão hóa, bao gồm bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, chứng mất trí nhớ trán, bệnh Huntington và als (xơ cứng teo cơ bên)
Để ngăn chặn việc sản xuất liên tục các protein bị sai lệch, các tế bào có một cơ chế "kiểm soát chất lượng" đặc biệt để sửa chữa hoặc phân hủy các protein bị sai lệch. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng các khiếm khuyết trong các quá trình này có thể dẫn đến trùng hợp. Nghiên cứu này là nghiên cứu đầu tiên cho thấy các khiếm khuyết gấp trong lão hóa bắt đầu sớm trong hành trình protein, khi nó được tạo ra bởi ribosome. Vì ribosome liên tục sản xuất một lượng lớn protein, những khiếm khuyết này có thể dẫn đến quả cầu tuyết tiếp theo như sự tiến triển của rối loạn chức năng.
"Một trong những giai đoạn dễ bị tổn thương và quan trọng nhất của cuộc sống protein - dễ bị nhầm lẫn nhất - là khi nó được tạo ra", Frydman, giáo sư sinh học và di truyền học cho biết.
Đầu tiên, các nhà nghiên cứu đã sử dụng một kỹ thuật gọi là hồ sơ ribosome, cho phép họ xem chính xác cách ribosome di chuyển trên RNA messenger trong quá trình dịch. Các nhà nghiên cứu đã thu thập dữ liệu về tất cả các gen được dịch trong elegans caenorhabditis trẻ và già. Họ nhận thấy rằng trong các tế bào cũ, ribosome định kỳ di chuyển chậm hơn và có nhiều khả năng trì trệ và va chạm với nhau. Đúng như dự đoán, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng sự suy giảm hiệu suất ribosome thích hợp phù hợp với sự gia tăng tổng hợp phụ thuộc lão hóa của các protein bị sai lệch. Một cái nhìn sâu sắc quan trọng là sự gia tăng của sự trì trệ và sai lệch áp đảo bảo hiểm thất bại kiểm soát chất lượng của việc làm sạch và loại bỏ tế bào.
"Có hai tình huống lão hóa dẫn đến sự trì trệ gia tăng và tăng va chạm ribosome, nhưng tế bào mất mạng lưới an toàn", Stein giải thích.
Trong các thí nghiệm tiếp theo của giun trực tuyến, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng ngay cả khi tỷ lệ tổng thể của các protein mới được sản xuất với những thay đổi dịch thuật trong quá trình lão hóa là rất thấp (~ 10%), hiệu ứng nhỏ này vẫn đủ để quá tải hệ thống kiểm soát chất lượng và kích hoạt trùng hợp lớn, có thể phá hủy nhiều thành phần hoặc quy trình tế bào khác nhau.
"Mỗi tế bào thường sản xuất hàng triệu protein mới được dịch này", Frydman nói. Do đó, với tuổi tác, những thay đổi nhỏ về hiệu quả gấp sẽ leo thang trong một vòng luẩn quẩn, trong đó các khiếm khuyết dịch thuật dẫn đến quá tải hệ thống, dẫn đến sự gia tăng tổng hợp protein theo tuổi tác, bản thân chúng độc hại.
Để làm cho vấn đề tồi tệ hơn, thông qua các thí nghiệm tiếp theo với nấm men và caenorhabditis elegans, các nhà nghiên cứu cho thấy rằng những vấn đề này ảnh hưởng đến các protein được sử dụng bởi các tế bào để giúp dịch và sửa chữa các vấn đề sai lệch.
Hàng triệu câu hỏi
Mặc dù nghiên cứu này cho thấy một số hiểu biết thú vị về cơ chế lão hóa lần đầu tiên, nhưng nó truyền cảm hứng cho nhiều câu hỏi trong tương lai. Có lẽ điều cấp bách nhất: tại sao lão hóa ảnh hưởng đến ribosome? Ngoài ra, những gì có thể được thực hiện?
Với sự tương đồng giữa lão hóa trong nấm men, caenorhabditis elegans và các sinh vật khác, các nhà nghiên cứu lạc quan rằng những phát hiện của họ cũng sẽ được chuyển thành các ứng dụng của con người. Một hướng của công việc trong tương lai là áp dụng những hiểu biết sâu sắc của nghiên cứu này vào việc phát triển các phương pháp điều trị có thể cho các bệnh liên quan đến tuổi tác liên quan đến tổng hợp protein. Thật thú vị, nghiên cứu này cho thấy phân tích đột biến của cuộc sống kéo dài có thể "khôi phục" chức năng ribosomal của nấm men lão hóa.
"Đây chỉ là khởi đầu của một tương lai rất hấp dẫn", FabI á n Morales Polanco, đồng tác giả của nghiên cứu và là học giả sau tiến sĩ tại phòng thí nghiệm Frydman cho biết. "Chúng tôi đã thiết lập một tiền lệ cho những điều mới, và sau đó sẽ có hàng triệu vấn đề - và có thể hàng trăm bài báo."
